2019ASCO闭幕—聚焦今年十大癌种研究成果

非小细胞肺癌

1. ASCO送上AMG510“神药”,肺癌后线有效率50%!

该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者,用AMG510治疗。最后有29例患者可评估疗效,包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。

结果显示,总体人群的ORR(客观有效率)为17.24%,DCR(疾病控制率)为79.31%,并且疗效持续长久。

重点是,在10例NSCLC患者中,ORR创下史上新高,达到50%,而DCR更是满分100%!

对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者,AMG510即将带来救赎。

其中一个NSCLC女性61岁患者在接受了放化疗、PD1治疗进展后,使用AMG510(180mg)治疗,达到了PR,持续了27.4周以上。

另一个患者既往接受过五线治疗失败(包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541)后用AMG510(360mg),肿瘤缩小了67%,并且在用药18周时达到完全缓解CR。

2. HER3靶点新药U3-1402挽救EGFR耐药,控制率100%!

在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此研发了新药U3-1402。

1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。

这些患者都是在既往接受EGFR-TKI(包括1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病进展。

结果表明,在能够接受评估的16名患者中,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%,DCR达到100%!

重点是,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。

3.K药5年生存率最高29.6%!免疫在肺癌又增添一疗效铁证

传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在5%-10%之间。看一下今年ASCO公布的K药单药的5年OS(总生存期)率。

Keynote001研究显示:晚期初治肺癌患者的5年生存率为23.2%,其中PDL1高表达(TPS≥50%)的生存率逼近30%(29.6%)!

PDL1表达1-49%患者的5年生存率为15.7%。

对于经治患者,后线用K药的生存时间略显逊色,总体5年生存率15.5%,PDL1高表达人群达到25%,PDL1 1%-49%生存率为12.6%,而PDL1阴性(<1%)只有3.5%。

毋庸置疑,K药的疗效还是依赖于PDL1这一金指标来预测,非获益人群的生存期短了好几倍。

4. PACIFIC研究:超过半数患者活过3年!局晚期患者福音!

PACIFIC研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者,在同步放化疗后使用PDL1单抗I药(Imfinzi,德瓦鲁单抗)巩固治疗一年的疗效。

本次ASCO会议展示了3年的OS(总生存期)更新。I药(durvalumab)组的中位OS明显比安慰剂组更长,为NR(未达到)vs 29.1m。

两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%,这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年,与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者!

相比安慰剂组,I药组患者接受后线治疗或死亡的时间得到延长,其中接受第1次后续治疗时间增加了一倍(I药21.2m vs 安慰剂10.4m),接受第2次后续治疗时间为I药30.2m vs 17.8m。

小细胞肺癌

1. Lurbinectedin二线有效率35.2%,创造小细胞疗效新高!

Lurbinectedin(PM1183)以1期漂亮的数据于去年获得了FDA孤儿药认定,用于二线治疗SCLC。本次ASCO大会进一步公布了后续结果。

该研究共分析了105例既往一线化疗进展的广泛期SCLC患者,用Lurbinectedin治疗。

结果显示,二线治疗的ORR达到了35.2%,DCR为68.6%,这在小细胞后先治疗中已经算是很不错的疗效了。

另外,中位DOR(反应持续时间)为5.3个月。有65%的患者用了Lurbinectedin后都出现了肿瘤体积的缩小。

在生存时间方面,中位OS为9.3个月,1年的OS率为34.2%。该药为难治的小细胞肺癌带来了新希望。

2. 新星RRX-001逆转铂类耐药,ORR为26.9%

RRx-001是通过调节肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞的表观遗传学特性来影响肿瘤的微环境,从而逆转小细胞肺癌化疗耐药的一种表观-免疫抑制剂。

该研究共纳入26例铂类耐药的SCLC患者。这些患者接受RRx-001治疗,每周一次,再继续用EP方案化疗。

在进展的过程中停止使用RRx-001,并且在停用的第一天对患者再次使用既往已经耐药的EP方案(依托泊苷+ 顺铂或卡铂)。

结果发现接受RRX-001治疗后,再次重启EP,1人获得了CR完全缓解,6人PR部分缓解,ORR为26.9%,中位OS为8.6个月,12个月OS率为44.1%,效果惊人。

肝癌

1. K药折戟肝癌二线,令人深思!

2019ASCO大会报道KEYNOTE-240试验结果,K药对比安慰剂二线治疗肝癌,中位PFS和OS并没有统计学意义的获益。

K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9月vs10.6月,P=0.0238,没有达到预设的统计学差异。

两组的中位PFS也没有统计学差异:3.0月vs2.8月。

K药对比安慰剂的有效率:18.3%vs4.4%,P=0.00007。疾病控制率为62.2%vs53.3%。

2. 大惊喜!O+Y联合治疗首次被证实可使晚期肝癌患者获益,ORR31%

1/2期CheckMate -040临床研究中O药(纳武利尤单抗)联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗(Y药)用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的首个临床研究结果在2019 ASCO公布。

该研究将患者随机分为三组,[A]O药1 mg/kg +伊匹3 mg/kg Q3W或[B] O药3 mg/kg + 伊匹1 mg/kg Q3W,每组O药240 mg Q2W,或[C] O药 3 mg/kg Q2W + 伊匹 1 mg/kg Q6W。

A组患者的中位OS最长,达到22.8个月,30个月总生存率为44%。O+Y联合治疗的A组,B组和C组的疾病控制率(DCR)分别为54%,43%和49%。

总人群ORR为31%,包括5%的CR及26%的PR。无论PD-L1表达水平如何,均观察到客观缓解。

3. 国产PD1联合FOLFOX4或GEMOX化疗一线治疗,DCR为79.4%

一项2期研究纳入未接受过系统治疗的晚期HCC(肝癌)和BTC(胆管癌)患者,给予恒瑞国产PD1卡瑞利珠单抗(3 mg/kg,静滴),联合经典的FOLFOX4方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)或GEMOX方案(吉他西滨+奥沙利铂)治疗。

结果显示,在34例可评估的HCC患者中,确认的ORR为26.5%,DCR高达79.4%;中位应答时间(TTR)为2.0个月。

目前,9例缓解者中有6例仍处于持续缓解,中位应答持续时间(mDoR)尚未达到。中位PFS为5.5个月。 

32例可评估的BTC患者中,中位治疗时间为2.9个月,确认的ORR为9.4%,而DCR高达90.6%。

中位TTR为1.9个月,mDoR为5.3个月。

中位PFS尚未达到。

而HCC和BTC患者的中位总生存期(OS)均尚未达到。

消化道肿瘤(胃/食管/结直肠/胰腺)

1. 新突破!O药联合瑞戈非尼治疗MSS型胃癌/结直肠癌有效率40%

该研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者,既往接受的中位治疗线数为3线,入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。

研究发现,19例患者PR,1例患者CR,总体ORR为40%,DCR为88%。中位治疗持续时间为6.1月。

结直肠癌组的ORR为36%,MSS(微卫星稳定型)结直肠癌患者的ORR为33%。

所以胃癌患者均为MSS,ORR为44%。总体中位PFS为6.3月,结直肠癌的中位PFS为6.3月,胃癌的中位PFS为5.8月。

2. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌,ORR为80%

2019ASCO上poster公布了一项一线治疗晚期食管鳞癌(ESCC)的Ⅱ期研究。

该研究对于入组的29例(黄镜教授补充截止目前的最新数据应是30例)晚期ESCC患者,给予卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗(紫杉醇脂质体+奈达铂)治疗。,

随后用卡瑞利珠单抗、阿帕替尼或两者同时进行维持治疗。

目前入组的30例患者的总ORR高达80%, DCR高达96.7%;PFS和OS的数据尚未成熟,但是从近期结果显示出的良好获益来看,远期的结果也令人期待。

3.三药联合创新纪录,结直肠癌新方案来袭!

本次ASCO展示了III期BEACON研究的数据,该研究头对头比较了BRAF抑制剂encorafenib +MEK抑制剂binimetinib+西妥昔单抗对比FOLFIRI+西妥昔单抗治疗BRAF突变结直肠癌患者的疗效!这些患者之前接受过1-2种治疗方案失败。

结果显示,三药联合的有效率高达44%!达到结肠癌BRAF史上最高!

4.CAR-T挑战实体瘤!治疗胃癌及胰腺癌有效率33%

一项CAR-T治疗胃、胰腺癌实体肿瘤的临床数据在大会公布。 

研究者发现Claudin-18在胃癌和胰腺癌均有高表达,因此开发了靶向Claudin-18的CAR-T疗法(CAR-CLDN18.2)。共纳入了12例Claudin-18阳性的多线耐药后胃癌和胰腺癌患者。

入组患者接受1-5个周期的CAR-T细胞疗法,最后11例患者可评估疗效,1例CR,3例PR(2例胃癌,1例胰腺癌),5例病情稳定,2例病情进展。

总体ORR为33.3%,DCR为75%,中位PFS为130天。

5. K药胃癌数据遭遇重击:单药不优于化疗!K药联合化疗OS竟然也不优于化疗!

会上公布的Keynote062是一项K药±化疗vs化疗一线治疗胃癌的3期大型研究。

结果显示,对于PDL1阳性(CPS≥1)患者,K药单药组与化疗组相比,中位OS无差异,10.6m vs 11.1m。

将分析人群提高到CPS≥10,K药终于显示出优势,中位OS为17.4m vs 10.8m。

而最遗憾的是,K+化疗联合治疗组竟未能在CPS≥10的人群展示获益(12.3m vs 10.8m),免疫+化疗并未优于化疗,1+1=1,胃癌的这场失利让人心惊。

6. 奥拉帕利一线维持治疗gBRCA+胰腺癌,PFS翻倍!

III期POLO研究在154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变(gBRCA+)转移性胰腺癌患者中评估了奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效。

结果显示,奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的中位PFS(7.4 vs 3.8个月),使疾病进展和死亡风险降低了47%(HR 0.53),而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组(34% vs 15%),2年无进展生存率显著高于安慰剂组(22% vs 10%)。

7.K药单药二线治疗转移性食管癌疗效显著

ASCO大会公布了KEYNOTR-181的3期试验数据,在晚期食管癌患者的二线治疗中头对头比较K药与研究者选择的化疗。

OS方面,在PD-L1 CPS≥10%的患者中,K药组的中位OS达到9.3个月,而化疗组仅为6.7 个月,死亡风险降低31%,差异达到统计学意义(HR 0.69; P=0.0074)。

18个月的OS率也更优,为26%,化疗组为11%。

在食管鳞癌总人群中,K要组的OS也有临床意义上的改善,达到8.2个月,化疗组为7.1个月(HR 0.78;P=0.0095)。

18个月的OS率两组分别为23%和12%。

在ITT人群中,K药组的OS较化疗组虽然无统计学差异(中位OS 都为7.1个月;P=0.0560),但有临床获益的趋势,18个月的OS率分别为18%和10%。在PD-L1阳性患者中,K药组与化疗组的ORR分别为21.5%和6.1%。

8.胃/胃食管癌:替吉奥(S-1)联合奥沙利铂疗效优于S-1联合顺铂

一项III期研究纳入了576例胃腺癌/或胃食管交界部腺癌,随机至SOX组(S-1+奥沙利铂)或SP组(S-1+顺铂)。

SOX组相比于SP组显示出显著更优的OS(13.0个月 vs. 11.8个月,HR=0.764)、PFS(5.7个月 vs. 4.9个月,HR=0.752)和TTF(5.2个月 vs. 4.7个月,HR=0.763)。

乳腺癌

1.新药Margetuximab挽救HER2靶向耐药,PFS成功获益

Margetuximab是新型HER2单抗。SOPHIA这个3期研究纳入了既往接受过≥2线HER2靶向耐药(包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1)的HER2阳性晚期乳腺癌患者,随机分为Margetuximab+化疗或曲妥珠单抗+化疗治疗。

结果显示,Margetuximab组的中位PFS得到延长,为5.8m vs 4.9m(P=0.033)。尤其在CD16A 158F突变患者中疗效更明显(中位PFS为 6.9个月 vs. 5.1个月,P= 0.005)。

2. PD1联合阿帕替尼治疗三阴乳腺癌,ORR达到47.4%!

一共入组了34例既往接受过三线以内系统治疗的晚期三阴性乳腺癌(TNBC)患者,并1:1随机接受阿帕替尼持续/间断给药联合卡瑞利珠单抗治疗。

在28例疗效可评估患者中,持续给药组的ORR为47.4%,DCR为68.4%,未达到PFS;间断给药组则没有确认的ORR,DCR为44.4%,PFS为2个月。

3.Ribociclib联合内分泌治疗绝经前HR阳性,延长生存时间!

III期MONALEESA-7研究评估了内分泌治疗±ribociclib(CDK4/6抑制剂)用于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)的OS结果。

在192例可评估患者中,瑞博西尼+内分泌治疗(ET)对比安慰剂组显著延长OS,两组OS分别为未达到vs 40.9 个月(P=0.00973)。

预计42个月时两组的OS率分别为70.2%和46.0%。

4. 来那替尼+卡培他滨治疗局部治疗失败的乳腺癌,颅内有效率最高44%!

来那替尼靶点包含HER1、HER2、HER4。NALA研究纳入了HER2阳性、进展的、具有可测性脑转移的晚期乳腺癌患者(92%接受过脑转移灶的手术或放疗)。

所有患者接受来那替尼+卡培他滨,休息7天的治疗。

按患者是否使用过拉帕替尼,分为拉帕替尼未治疗组(3A组)及拉帕替尼治疗组(3B组)。

结果显示,在3A组中,脑转移灶的有效率ORR = 49%, 3B组脑转移灶的有效率ORR = 33%。

3A组和3B组中位PFS分别为5.5个月和3.1个月,中位OS分别为13.3个月和15.1个月。

未使用过拉帕替尼的3A组的患者接受来那替尼+卡培他滨治疗后的脑转移的疗效如下。

使用过拉帕替尼的3B组患者接受来那替尼+卡培他滨治疗后的脑转移疗效如下。

5.Pyrotinib联合化疗治疗赫赛汀耐药,成功延长7个月PFS

PHENIX这个3期研究纳入了接受过曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性患者,随机接受pyrotinib+卡培他滨或安慰剂+卡培他滨治疗。

结果显示,pyrotinib组的中位PFS延长了7个月,为11.1m vs 4.1m(P<0.001)。

两组ORR为pyrotinib组68.6% vs 16%。

对于脑转移患者,pyrotinib组的中位PFS也更长,为6.9m vs 4.2m(P=0.011)。

卵巢癌

1. 奥拉帕利后线单药治疗铂耐药卵巢癌患者,有效率是化疗的3倍!

CLIO研究是一项随机Ⅱ期研究,评估奥拉帕利单药对比标准化疗治疗铂敏感和铂耐药(最近一次铂类治疗后6个月内复发)的卵巢癌患者的疗效。

今天我们主要分析铂耐药队列的研究结果。

结果发现,主要研究终点ORR:奥拉帕利组为18%(12/67),化疗组为6%(2/33)。

在gBRCA突变患者中,奥拉帕利组的ORR为36%,gBRCA野生型患者中为13%。

在BRCA野生型患者中,奥拉帕利组的ORR为13%,gBRCA野生型患者中为6%。

奥拉帕利组的DCR为35.8%(24/67),化疗组为42%(14/33)。

在gBRCA突变患者和gBRCA野生型患者中,奥拉帕利组的DCR分别为62%和30%。

奥拉帕利组和化疗组的中位DOR和中位PFS相似。

2.K药联合Niraparib(尼拉帕利)治疗铂耐药卵巢癌,控制率67%

今年ASCO报道了TOPACIO研究,该研究是PARP抑制剂niraparib(Zejula)联合K药治疗铂耐药复发卵巢癌的研究。

45%的患者既往接受过三线或以上治疗,97%的患者既往介绍过紫杉类药物治疗,63% 的患者接受过贝伐珠单抗治疗,29%的患者对铂类原发耐药。

大多数的患者(73%)未携带BRCA突变。

11名患者有BRCA突变, 6名有未知BRCA状态。

同源重组缺陷(HRD)检测结果为22例患者为阳性,31例为阴性,9例未知。

总人群ORR为24%,DCR为67%。

患者的疗效与标志物的状态无关:BRCA野生型的患者中,ORR为26% (9/34),DCR为68%;BRAC突变型患者的ORR为29%(2/7),DCR为57%。HRD-阴性的患者中,ORR为29%(7/24),DCR为63%;HRD-阳性的患者中,ORR为27%(4/15),DCR为67%。

3. 非BRAC突变卵巢癌:奥拉帕利联合西地尼布显著延长PFS和OS

既往研究报道已报道奥拉帕利联合西地尼布(抗血管生成药)能显著延长无BRCAm患者的PFS,今年ASCO再更新PFS数据以及首曝OS数据。

结果发现,奥拉帕利联合西地尼布治疗BRAC突变的铂敏感卵巢癌患者的OS比奥拉帕利单药要稍长,但是联合组治疗非BRAC突变的卵巢癌患者,显著优于奥拉帕利单药组,这个和更新的PFS数据也是一致。

前列腺癌

1. 缓解率最高达83.3%,奥拉帕利强势开拓前列腺癌市场!

TOPARP-B试验入组了98例患者,入组要求:≥1轮紫杉类化疗后进展,肿瘤活检测序后在任意DDR基因中检测到如下改变:胚系/体细胞突变。

所有的患者在雄激素剥夺治疗(ADT)后进展,分别100%、89.8%和37.8%处在多西他赛、阿比特龙/恩杂鲁胺和卡巴他赛治疗后。

试验将92例患者分成300mg剂量和400mg剂量组。

结果显示,总体人群的综合反应率(composite response rate)为46.7%,300mg组的综合反应率为39.1%,400mg组的综合反应率为54.3%。

亚组分析,发现BRCA1/2+占32.7%,ATM+占21.4%,CDK12+占21.4%,PALB2+占7.1%,其他占21.4%。BRCA1/2+组的综合反应率最高,达83.3%。

ATM+组的综合反应率为36.8%,CDK12+组的综合反应率为25.0%,PALB2+组的综合反应率为57.1%,其他组的综合反应率为20.0%。

2.恩杂鲁胺联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC),成功延长生存时间

ENZAMET是首次报道恩杂鲁胺联合睾酮抑制(同时接受多西他赛治疗)OS数据的Ⅲ期研究。

mHSPC男性患者按1:1随机分配至TS联合恩杂鲁胺(A组)或标准NSAA(B组)。

TS+ENZA组和TS+NSAA组的3年OS率分别为0.80和0.72(HR,0.67,P= 0.002),恩杂鲁胺显著延长了总生存期,降低了33%的死亡风险。

亚组分析显示,“TS+ENZA+多西他赛”对比“TS+NSAA+多西他赛”在高负荷患者(n=503例)中,临床PFS和OS的HR分别为0.48和0.90;在低负荷患者(n=622)中,PFS和OS的HR分别为0.34和0.53。

尿路上皮癌

1.新型ADC(抗体偶联药)靶向NECTIN-4有效率达44%,对PD1耐药后的患者仍有效

ASCO上公布了靶向Nectin-4打败的抗体偶联药物(ADC)enfortumab vedotin的2期临床初步数据。

结果显示,在125名患者中,患者的ORR为44%,其中CR率为12%。而中位PFS也达到5.8个月,中位OS达到11.7个月。

在先前至少接受过3种疗法的患者中,ORR为41%;在PD-1和PD-L1疗法无效的患者中,ORR同样为41%;甚至在发生肝脏转移的患者中,ORR也能达到38%。

2. ADC新药RC48治疗HER2阳性转移性尿路上皮癌,缓解率高达51.2%!

RC48是一种靶向HER2的新抗体偶联药物(ADC),ASCO报道了其治疗HER2阳性转移性尿路上皮癌的数据。

一项2期的研究入组43例既往接受过治疗的HER2阳性(IHC2+或3+)转移性尿路上皮癌患者,入组后接受RC48治疗,研究发现总体ORR达到51.2%,而在IHC2+FISH+或者IHC3+患者中,缓解率达到58%,在IHC2+FISH-患者中,缓解率达到50%。

总DCR为90.7%,中位PFS为7个月,OS未达到。

肾癌:PD1+抗血管PK双免疫联合

ASCO会上对比了K药联合阿昔替尼vs O药+伊匹单抗治疗肾癌的疗效。一起看看PD1+抗血管vs双免疫的差异。

在中高危人群中,K+阿昔替尼,O+伊匹的两种联合方案都优于舒尼替尼单药。

ORR、PFS及OS方面,K药似乎稍高一点,不过O药+伊匹的完全缓解(CR)率几乎比K药组高出了一倍(9% vs 4.8%)。

在低危人群中,K+阿昔的疗效优于舒尼替尼,O+伊匹疗效(ORR及PFS)劣于舒尼替尼,不过O+伊匹的CR率达到了11%之高,K+阿昔未见CR。

宫颈癌:TIL疗法ORR达到44%

ASCO公布的innovaTIL-04研究对27名复发、转移或持续性宫颈癌患者的数据显示,ORR为44%(3例CR和9例PR),DCR为85%。

中位随访时间7.4个月时,10名患者维持了反应,而中位DOR尚未达到。没有任何严重的副作用发生。患者平均年龄为45岁,平均接受了2.4种先前的治疗方案。