国产抗癌新药登上国际舞台,获益的不止是肺癌患者!

2019年的AACR上,来自上海胸科医院的陆舜教授做了关于国内原创c-MET抑制剂沃利替尼(Savolitinib)在肺癌中精准疫疗的重磅研究,受到很多人的关注。

有些患者的治疗效果是相当惊人。

比如下面这位,纵隔有两个巨大的肿瘤,一个直径11.2厘米,一个6.6厘米!用药后,肿瘤很快就缩小,一年后依然控制的非常好。

说起肺癌中的靶向药,可能很多人只知道针对EGFR或ALK的药物,今天就借陆教授这个研究,介绍一下c-MET抑制剂。

为什么很多试验以前都失败,而最近却看到成功曙光?到底谁可能从它获益?

c-MET抑制剂,顾名思义,是针对c-MET这个蛋白的靶向药物。

和EGFR和ALK一样,c-MET也属于细胞表面的受体蛋白。

正常情况下,它的活性受到外界信号调节,一旦被激活,就能启动信号,促进细胞生长或转移。

科学家很早就发现,很多癌细胞,包括50%左右的肺癌细胞表面都有很多的c-MET蛋白,因此大家猜想,它可能是推动癌细胞生长的重要信号。

如果开发药物来特异地抑制它的活性,就有可能阻止癌细胞生长,甚至杀死癌细胞。

说干就干,制药公司投入大量人力物力和财力,吭哧吭哧干了好多年,终于开发出了各种各样的c-MET抑制剂(靶向药),包括了BMS-777607、ARQ197 等(还在临床试验的新药往往只有代号,没有名字)。

现在被称为ALK抑制剂的克唑替尼,其实也同时是c-MET抑制剂,它属于双靶点抑制剂。

但当这批药物开始用在患者身上的时候,结果却让人失望:整体来看没啥效果。

即使患者肿瘤表达很多c-MET蛋白,使用靶向药物疗效也非常一般。

很多公司直接放弃了。和潮水一样,c-MET靶向药的第一波浪潮,来得快,去得快。

但有人坚持,因为虽然整体效果差,但在极少数患者身上,c-MET抑制剂确实是有效的,有时候还非常有效!

那么关键的问题来了:这些人到底有啥特点?

这次陆教授的研究,就是回答了这个问题。

包括陆教授在内,国际上很多科学家一起努力,发现有一类肺癌患者对c-MET抑制剂特别敏感,但他们只占肺癌总数的2%左右。如果不做筛选,100个患者可能只有两个有效。

难怪以前临床试验结果看起来这么差。

但现在是精准医疗时代,如果我们能把这2%的患者提前筛选出来,那效果就截然不同了!

陆教授的研究结果证明了这一点,做了筛选后,沃利替尼在非小细胞肺癌患者中的客观有效率(肿瘤显著缩小)超过50%,疾病控制率(肿瘤不进展)更是超过90%。

截至报告之时,很多患者依然还在治疗中。

最长的一位患者已经用了超过两年,肿瘤依然处在缩小的状态。

重要的是,沃利替尼能穿透血脑屏障,对脑转移患者也有效。

下图就是一个70岁患者的案例,不到两个月,肺癌转移到脑部的肿瘤已经得到控制,而且半年以后依然没有复发。

c-MET靶向药并非没用,而是一直用错了地方,一旦找对了患者,效果是让人欣喜的,这就是科研和精准医疗的力量。

那么这2%响应的患者到底有什么特征呢?

答案就是c-MET基因14号外显子缺失。

具体什么是“14号外显子缺失”,以及它带来什么生物学变化,比较复杂,大家只要记住,c-MET的这个特殊突变,会导致这个信号通路被持续的激活。

携带这个突变的癌细胞,也特别依赖这个基因。

以前研究失败,是因为我们没太搞明白c-MET在肺癌中的生物学,所以错误地认为只要表达c-MET蛋白,靶向药就会起效。

其实,仅仅表达这个蛋白,并不代表癌细胞依赖这个信号通路。

真正离不开的,是携带特殊的c-MET基因14号外显子缺失的肿瘤细胞。

这一类患者有个特点,就是没有EGFR突变,也没有ALK突变,完全靠着c-MET突变带来的强烈信号来维持生长。

因此,一旦用沃利替尼这样的靶向药把这个信号掐断,癌细胞就不行了,治疗效果自然很好。

整体来看,c-MET突变并不常见,最多的就是非小细胞肺癌患者。

不同研究发现它在非小细胞肺癌中只有1%-3%。虽然比例不高,但考虑到中国一年就有近80万肺癌患者,依然有上万人能从这类靶向药中获益。

除了肺癌,有研究发现,一小部分消化道肿瘤,包括胃癌和结直肠癌患者中也有同样的c-MET基因14号外显子缺失突变,针对他们的临床试验正在进行中。

还需要指出的是,沃利替尼不是唯一正在被测试的c-MET抑制剂,capmatinib(INC280)和tepotinib也都在积极试验中,都在14号外显子缺失的患者身上看到了初步疗效。

不出意外的话,这些药物都将顺利上市,成为这一类罕见但被精准筛查出的癌症患者的最佳选择。

c-MET靶向药一波三折的故事,有点像当年的EGFR靶向药。

EGFR靶向药最初在肺癌中虽然成功上市,但其实效果很一般。

根本原因,就是因为研究者没有筛选患者,没有检测基因突变,结果整体只有10%左右患者响应,怎么看都不是特别好的药。

直到后来,中国的莫树锦教授、吴一龙教授等人牵头的IPASS临床试验才证明,原来真正响应EGFR靶向药的,是具有特定的EGFR突变(19号外显子缺失或21号外显子突变)的非小细胞肺癌患者,客观有效率高达70%以上。

这种特征在中国不吸烟患者中比例较高,很快这类靶向药就成为了他们的救命药。

现在c-MET靶向药重复了这个故事。

不筛选患者,疗效很差,选对携带特定突变的患者,效果就很明显。

什么样的患者比较容易携带c-MET的这种突变,可能从靶向药获益呢?

首先,EGFR和ALK都没有突变的患者,最值得关注c-MET或RET这样的新靶向药。

c-MET突变的肺癌患者通常没有EGFR或ALK突变。

这种现象专业上叫做“致癌基因互斥”,也就是说一个特定的癌细胞通常只有一个强大的致癌基因,不会同时有两个。

临床研究中,发现c-MET突变的肺癌患者还有一些特点值得关注。

1、男性较多,岁数偏大,平均接近70岁;2、吸烟者比例约为50%。

这两点和大家熟知的携带EGFR或ALK突变的患者非常不同。

EGFR或ALK突变,适合用对应靶向药的肺癌患者多数是不抽烟的女性,而且岁数不大,平均不到60岁,有不少40多岁的。

以前我们说抽烟的肺癌患者一般不适合靶向药物,就是因为这群人的特点。

但现在再说抽烟的肺癌患者不太适合靶向药,就不够准确了。

因为c-MET突变的肺癌患者中,不少是吸烟的男性。这里面不同的生物学机制值得研究。

虽然单独使用的时候,最能受益的是c-MET突变患者,但c-MET抑制剂的价值不只于此。

药物联用的时候,可能惠及的人数就多了很多,甚至包括对三代EGFR靶向药奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)耐药的患者。

那么这就引出了两个问题:使用一代EGFR靶向药,耐药后如果有T790M突变,可以使用三代药物泰瑞沙,但没有T790M突变怎么办?使用三代药物泰瑞沙后,再次耐药怎么办?

对于一些患者,这俩问题目前的较好选择是c-MET抑制剂联合治疗。

研究发现,c-MET蛋白活性上升,是EGFR突变肺癌对EGFR靶向药物(包括一代和三代)耐药的重要机制之一。

据估计,对三代药物奥希替尼耐药患者中,30%和c-MET扩增有关。

因此,如果用c-MET靶向药联合EGFR靶向药,就可能延缓耐药的产生,或者让耐药患者重新响应治疗。

这不只是纯粹的理论,在临床上已经被初步证实。

比如,在代号为TATTON的临床试验中,对一代或三代靶向药产生耐药的患者,尝试使用“沃利替尼+奥希替尼”组合疗法,结果让人欣喜。

他们被分为两组:第一组,对一代药耐药,且没有T790M突变。

这些人单独使用奥希替尼效果不够好,但使用“沃利替尼+奥希替尼”后,高达52%的患者肿瘤缩小。

第二组,对三代药奥希替尼耐药。

这些人单独使用奥希替尼已经无效,但使用“沃利替尼+奥希替尼”后,28%患者的肿瘤再次缩小,而且中位无进展生存期接近10个月!

这些,都是c-MET靶向药给患者带来的全新希望。

相信科学,认真科研,精准用药,我们必将把越来越多的癌症变为慢性病。