2018年诺贝尔生理学或医学奖 阻断癌细胞的免疫逃逸

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肿瘤是人类的顽疾,每年全球新增1800万肿瘤患者,有960万人因肿瘤死亡,免疫检查点的发现改变了癌症治疗的方式。新的肿瘤免疫疗法正展现出卓越的疗效,为全球无数的癌症患者带来了希望,这一切都离不开每一位在科学的前沿领域上无私付出的科学家。

据国外媒体报道,北京时间10月1日,诺贝尔生理学或医学奖授予了两位免疫学家:美国的詹姆斯·艾利森(James P.Allison) 以及来自日本的本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们“发现负性免疫调节,通过免疫系统自身原有的能力实现对癌细胞的杀伤的贡献”。

詹姆斯·艾利森是美国著名免疫学家,美国德克萨斯大学M·D·安德森癌症中心免疫学研究平台负责人、免疫学教授。他对T细胞发育、激活和免疫系统“刹车”的卓越研究,为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路,释放免疫系统自身的能力来攻击癌细胞。

本庶佑是日本著名免疫学家,美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。1992年,本庶佑先生鉴定PD-1为活化T细胞的诱导型基因,这一发现为以阻断PD-1通路为作用原理的癌症免疫治疗做出巨大贡献,曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。


1.免疫检查点的发现改变了癌症的治疗——负负得正的免疫疗法    

正常情况下,T细胞的活化需要两条信号通路的共同激活:①T淋巴细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞(APC)呈递的MHC-抗原肽复合物相结合;②B7分子(B7-1或B7-2)与T细胞表面的共刺激分子CD28相结合。

癌细胞中CTLA-4分子高表达于调节性T淋巴细胞(Treg)和激活的T淋巴细胞上,与CD28共同享有抗原呈递细胞(APC)的B7分子配体,CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性,参与免疫反应的负调节。CTLA-4在多种癌症中过表达,导致肿瘤生长失控。而CTLA-4抑制剂可阻断CTLA-4通路的激活,增强T细胞活化及增殖,下调T-reg介导的免疫抑制。

图一 免疫检查点CTLA-4及其抑制剂

CTLA-4作为免疫反应强效负面调节因子的发现使癌症免疫治疗发生了根本性的转变,其基本理念从首选激活免疫系统去攻击癌细胞转变为阻断抗肿瘤T细胞反应的共抑制信号,负负得正避免了癌细胞免疫逃逸的发生。 

PD-1通路在维持外周免疫耐受中起着关键作用,“聪明且狡猾”的癌细胞学会了利用该途径从T细胞介导的肿瘤特异性免疫中逃逸出去。癌细胞通过PD-1通路抑制氧耗量,并削弱了活化T细胞参与糖酵解和谷氨酰胺分解的能力(这些过程都是效应T细胞的适应性和记忆T细胞发育所需的)。当T细胞与PD-1的配体PD-L1结合后,细胞内开始聚集T细胞免疫抑制剂——大量的多不饱和脂肪酸,而PD-L1作为癌细胞上的抑制受体,将抗凋亡信号传递给了癌细胞,癌细胞开始进行高度糖酵解且PI3K-Akt-Mtor通路活化水平升高,最终导致癌细胞的存活改善。

图二 PD-(L)1单抗特异性结合靶点激活机体的自身免疫系统 

PD-(L)1抑制剂通过阻断处于激活状态下T细胞上PD-1与肿瘤细胞上配体PD-L1的结合,重新恢复了机体自身免疫细胞有效识别肿瘤细胞的免疫能力,避免了肿瘤细胞从T细胞介导的肿瘤特异性免疫中逃脱。


2.被诺奖委员会漏掉的免疫领域先驱——陈列平教授    

CTLA-4的基因早在1987年就已被法国Pierre Golstein实验室克隆,于1991年由Peter Linsley鉴定出了CTLA-4的配体CD80。1994年,Jeffrey Bluestone用抗体阻断CTLA-4和配体的结合,发现免疫反应有显著增强,首次提出CTLA-4有免疫抑制功能。1995年, 加拿大Tak Mak和美国Arlene Sharpe的实验室报道CTLA-4基因敲除小鼠会自发出现严重的自身免疫性疾病并迅速死亡。

詹姆斯·艾利森的工作主要是基于这些均支持CTLA-4有免疫抑制功能的说法,在1996年时,在动物实验中进一步证明了CTLA-4抗体可增强免疫并治疗动物肿瘤。詹姆斯·艾利森对肿瘤免疫治疗的贡献可以分为两个部分:①发明了CTLA-4抗体,后来的临床试验证明了抗体的有效性;②2006年提出免疫检查点(immune checkpoint)的概念。

PD-1于1992年被本庶佑发现,这是在T细胞表面表达的一种受体蛋白。本庶佑在京都大学的实验室耗费多年时间,进行了一系列巧妙实验潜心探索它的功能,实验结果最终显示,PD-1是一类与CTLA-4相似但具有不同操作机制的T细胞的“刹车片“。同时陈列平教授发现了PD-1的配体PD-L1,并将这些前沿的医学知识转化,推动了PD-(L)1途径抗体治疗癌症的发展。

图三 以PD-1等免疫检查点为靶点的抑制剂的研究历程(橙色区域为陈列平教授实验室工作)

华人科学家、耶鲁大学陈列平教授是一位在肿瘤免疫治疗领域默默无私奉献了三十年的科学家,然而此次却与诺贝尔医学奖失之交臂。陈教授曾在2017年接受《知识分子》专访时自称是个“孤独的探索者”,并坚持“我不会成为一名主流科学家”。 

在BMS西雅图的研究所中,陈列平教授在1992年在《Cell》上首次将CTLA-4/CD28的配体B7引入肿瘤免疫,揭示了体内免疫反应可以彻底清除肿瘤并且产生免疫记忆,开辟了免疫调节分子用于肿瘤免疫治疗领域。自此,陈教授在抗肿瘤方面的研究工作中发现4-BB, PD-L1/PD1, B7-H2/3/4, VISTA(PD-1H), LIGHT,RELT, B7-H5/CD28H及后续很多的有关的新分子新途径。陈教授是在肿瘤免疫领域真正做出最有创造工作的科学家之一。


3.目前免疫检查点抑制剂的进展情况(国内外市场、研发进展、新靶点等)    

免疫检测点阻断剂成为免疫疗法中最前沿的技术之一,以CTAL-4和PD-1/PD-L1 CTAL-4为靶点的免疫检查点也备受关注,其中PD-1/PD-L1是目前肿瘤药领域最热门的研究方向之一,共有5款药物获批上市。自从2014年Keytruda和Opdivo分别获批黑色素瘤适应症至今,5款PD-1/L1抗体药物(PD-1:Opdivo,Keytruda;PD-L1:Tecentriq, Imfiniz,Bavencio)已经获批用于10个大类肿瘤接近20项细分适应症的治疗。 

自2014年纳武单抗和派姆单抗上市以来,随着各家PD-1/L1抗体药物在众多适应症上的获批,全球PD-1/L1 抗体药物销售规模快速增长,在2017年市场总额达96.78亿美元,占据抗肿瘤抗体药物市场的25%。纳武单抗和派姆单抗由于获批的适应症广,涵盖适应症发病率高等特点,上市后市场增长率明显,在2017年达30%以上。 

图四 国外已上市PD-(L)1抗体药物市场

小结:

2018年诺贝尔生理学或医学奖公布,肿瘤免疫治疗获奖,但遗憾的是,在肿瘤免疫领域做出突出原创性贡献的华人科学家陈列平被遗漏。不过,陈列平对世界所做出的贡献远远超出了这些奖项的意义。

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